Myohyperplasie hémifaciale : une étude permet de décrire le mécanisme de cette malformation faciale rare et de proposer un traitement médicamenteux

L’équipe de recherche Médecine Translationnelle et Thérapies Ciblées, dirigée par le Pr Guillaume Canaud à l’Institut Necker-Enfants Malades (Université Paris Cité, AP-HP, Inserm), en collaboration avec l’équipe du service de chirurgie maxillo-faciale de l’hôpital Necker-Enfants Malades (Pr Roman Khonsari et Pr Arnaud Picard) et le laboratoire Forme et Croissance du Crâne (Pr Roman Khonsari) a étudié l’affection de la voie PIK3CA chez les patients atteints d’une maladie rare touchant les muscles du visage, la myohyperplasie hémifaciale. Les résultats de cette étude ont fait l’objet d’une publication dans la revue Journal of Experimental Medicine.

La myohyperplasie hémifaciale (HFMH) est une cause rare d’asymétrie impliquant exclusivement les muscles du visage¹. Ce trouble est rapporté chez très peu de patients dans la littérature². Les causes génétiques et les mécanismes de progression de l’HFMH étaient jusqu’ici inconnus. Sa prise en charge est jusqu’ici ponctuée d’erreurs de diagnostic et de stratégies inadéquates, y compris des tentatives agressives de correction chirurgicale³ (chirurgies musculaires de remodelage). Les résultats étaient toujours décevants avec des séquelles importantes.

La découverte récente du rôle joué par la mutation somatique des gènes activant la voie PIK3CA/AKT/mTOR a ouvert de nouvelles perspectives thérapeutiques pour les patients. En particulier, les mutations de gain de fonction⁴ PIK3CA expliquent la grande majorité des syndromes de prolifération.

Les deux équipes de recherche des professeurs Guillaume Canaud et Roman Khonsari, avec des cliniciens, ont émis l’hypothèse que la voie PIK3CA/AKT/mTOR était anormalement affectée chez les patients atteints d’HFMH.

Cinq patients atteints d’HFMH ont été inclus dans cette étude.

Une mutation gain-de-fonction du gène PIK3CA a été retrouvée dans les muscles de la face chez ces cinq patients. Elle a entraîné une hypertrophie des cellules musculaires striées, un dysfonctionnement des mitochondries et une hypoglycémie avec de faibles taux d’insuline circulante. Pour comprendre la physiopathologie de l’hypertrophie musculaire, l’équipe de recherche du Pr Canaud a créé un modèle murin⁵ porteur spécifiquement d’une mutation PIK3CA dans les muscles squelettiques. Le traitement par l’alpelisib, un inhibiteur approuvé de PIK3CA, a pu prévenir et réduire l’hypertrophie musculaire chez le modèle murin avec correction des anomalies endocriniennes.

L’équipe du Pr Canaud a obtenu l’autorisation de traiter les cinq patients avec de l’alpelisib et observé une amélioration nette de l’hypertrophie musculaire chez tous les patients, associée à une symétrisation progressive du visage. La réponse au traitement a été évaluée et confirmée à l’aide de méthode d’imagerie innovantes, notamment par photographie 3D et analyse des photographies 2D par intelligence artificielle. Ces approches morphologiques ont été confirmées par des méthodes cellulaires et moléculaires qui ont démontré que l’alpelisib avait une action positive et prolongée sur les effets de la mutation du gène PIK3CA.

Ces résultats permettent d’avoir enfin une explication génétique pour les patients présentant une myohyperplasie hémifaciale, de comprendre les mécanismes de la maladie et d’entrevoir une perspective thérapeutique enfin efficace.

Références

Hemifacial myohyperplasia is due to somatic muscular PIK3CA gain-of-function mutations and responds to pharmacological inhibition – Journal of Experimental Medicine

DOI : https://doi.org/10.1084/jem.20230926