Une nouvelle cible identifiée pour faire régresser la fibrose hépatique

Les maladies chroniques du foie sont caractérisées par une inflammation persistante qui contribue à leur progression vers des stades plus sévères. Elles peuvent évoluer vers une fibrose et une cirrhose, et alors nécessiter une transplantation de foie. Limiter la progression de la fibrose et la faire régresser est donc un enjeu thérapeutique important. Dans de nouveaux travaux, des scientifiques de l’Inserm et d’Université Paris-Cité au Centre de Recherche sur l’Inflammation (CRI), en collaboration avec des équipes de l’AP-HP, ont montré que bloquer l’activation d’une population particulière de lymphocytes T, les lymphocytes associés aux muqueuses (MAIT), pourrait permettre de stopper la progression de la fibrose et même de la faire régresser.

Principalement d’origine alcoolique, virale ou métabolique, la cirrhose constitue le dernier stade évolutif de la fibrose associée aux maladies chroniques du foie. Elle touche 200 000 à 500 000 individus en France et est responsable de 170 000 décès par an en Europe. À terme, elle aboutit à une insuffisance hépatique, dont le seul traitement curatif est la transplantation.

Une caractéristique des maladies chroniques du foie est une inflammation persistante qui contribue à leur progression vers des stades plus sévères, et notamment l’évolution vers la fibrose et son stade ultime, la cirrhose. Mieux comprendre comment réguler cette réponse inflammatoire constitue donc un enjeu important pour développer de nouvelles stratégies thérapeutiques contre ces pathologies.

En 2018, l’équipe de la chercheuse Inserm Sophie Lotersztajn avait montré qu’une population de lymphocytes T appelée MAIT favorisait la progression de la fibrose du foie. Ces cellules immunitaires sont particulièrement abondantes dans le foie humain et sont impliquées dans les processus inflammatoires associés à la fibrose.

Dans leur nouvelle étude, la scientifique et ses collègues ont travaillé à partir d’échantillons de foie de patients cirrhotiques ainsi que de modèles murins de la maladie.

Leurs travaux montrent que l’administration d’un agent pharmacologique inhibant l’activation des cellules MAIT permet de limiter l’inflammation hépatique et de stopper non seulement la progression de la fibrose, mais également de la faire régresser.

Il est aujourd’hui bien connu que d’autres cellules immunitaires, comme les macrophages, jouent un rôle central dans la progression et la régression de fibrose. Ici, l’analyse des mécanismes impliqués a permis de montrer que le fait de bloquer l’activation des cellules MAIT interrompt leur dialogue avec les macrophages « pro-fibrogéniques », c’est-à-dire accélérateurs de la fibrose, et favorise l’émergence de macrophages résolutifs de la fibrose.

« La cirrhose est un problème majeur de santé publique. Alors que le seul traitement est la transplantation de foie, notre travail permet d’ouvrir d’autres pistes thérapeutiques pour cibler l’inflammation et parvenir à stopper, voire même à faire régresser la fibrose. Il faut maintenant poursuivre les recherches, notamment pour développer des candidats médicaments ciblant et inhibant les MAIT », conclut Sophie Lotersztajn.

Références

MAIT cell inhibition promotes liver fibrosis regression via macrophage phenotype reprogramming

DOI : https://doi.org/10.1038/s41467-023-37453-5